PRESENTACION y/o PUBLICACION DE LA TERAPIA  – Inmunoterapia CANCER

La inmunoterapia con células dendríticas es un protocolo de inmunoterapia biológica, personalizada, conocida como vacuna, que se desarrolla a partir de una alícuota de células mononucleares (PBMNC, por ejemplo a partir de muestra de sangre periférica, línea GMP o equivalentes), que posteriormente son maduradas y luego programadas o “pulsadas” con material molecular obtenido de una muestra del cáncer del paciente, usualmente la misma biopsia con la cual se efectúo el diagnostico. Estas células así programadas, son administradas al paciente por distintas rutas descritas en la literatura (intradérmica, subcutánea, endovenosa, endonasal, intralesional, entre las principales), en busca de una migración a ganglios linfáticos cercanos, donde puedan entrar en contacto con linfocitos T naive, que reciban la programación antitumoral “cargada” en las células dendríticas de laboratorio, y generar así poblaciones delinfocitos T  citotóxicos anti tumorales. El pulsado, es un verdadero tablero de ajedrez, donde se deben tomar decisiones de tipo, momento, cantidad y calidad, respecto al uso de lisado de bloque tisular en parafina, línea celular, banco tumoral, exosomas tumorales, pétidos, oligonucleótidos, etc. Los protocolos incluyen un plan de monitoreo sobre la base del SUV (Stándar Uptake Value) informado en un PET-CT (Tomografía por emisión de positrones), bajo criterios imRECIST (Immune-Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

Esta inmunoterapia, es un tratamiento con fuerte base de inmuno-oncología molecular avanzada (que lamentablemente no es parte de la rutina en oncología clínica o convencional), es un recurso terapéutico factible con recursos adecuados, validable, perfectible, de aplicación segura y razonable efectividad, cuyo resultado final depende inevitablemente de una serie de factores, parte del protocolo de laboratorio, y además otra parte, depende de la capacidad de respuesta del propio sistema inmunológico del paciente, lo cual lo sitúa en expectativa de resultado analizable bajo similares criterios que un trasplante renal, injerto óseo o transfusión sanguínea. Por otro lado, esa expectativa de resultados sigue siendo altamente atractiva en el contexto del tratamiento oncológico, donde fases avanzadas vuelven un tumor inoperable, el tamaño o numero de lesiones vuelven un cáncer fuera de indicación para radioterapia; y en el caso de la quimioterapia, sabido es que solo una parte de los pacientes tolera los ciclos completos, sin caer en suspensión, y además, en quienes la toleran, solo una parte presenta respuesta favorable de reducción tumoral.

En el contexto de las inmunoterapias, la variante biológica de células dendríticas (next generation) suma puntos debido a que posee el costo más accesible del segmento (hasta 20 veces menor costo) y permite un mayor nivel de personalización y precisión en la respuesta antitumoral, con menos reacciones adversas y contraindicaciones que la variante farmacológica, recordando que la inmunoterapia farmacológica no posee indicación para todo tipo de tumor sólido (depende de la expresión de receptores o secuencias oncogénicas), y en su perfil usualmente incluye el “ser administrada mientras se observe respuesta favorable y suspender ante la aparición de reacciones adversas”, similar a lo que ocurre con target therapies (inhibidores mTor, Braf, etc)

La vacuna de 3ra generación (next generation) es de 15 a 20 veces más efectiva que la 1ra generación, porque incluye señales moleculares 1, 2 y 3 que aseguran una inmunopolarización tipo 1 de las células T CD4 + y respuestas citotóxicas eficientes de las células T CD8 + citotóxicas (CTL), que asegura obtener una real programación antitumoral y no quedarse en una programación parcial, que podría incluso debilitar el sistema inmunológico (inmunosupresión). Con la de inmunoterapia hemos podido incluso alcanzar la respuesta de remisión completa en algunos pacientes, mientras que en otros se alcanza remisión parcial que permite reevaluar tratamientos convencionales previamente descartados (debido a la mejoría del estado clínico del paciente), también se ha alcanzado fase de enfermedad controlada o no progresión tumoral, extensión de pronóstico de sobrevida general y mejoría en la calidad de vida diaria.

La experiencia internacional, traslacional y clínica junto a proyectos de investigación han permitido resolver las principales interrogantes planteadas en uso de esta terapia, y así seleccionar una ruta de aplicación con alta relación de seguridad y efectividad, definir tiempos de desarrollo en laboratorio, estándares de control de calidad celular y molecular (que incluye viabilidad celular, inmunofenotipificación de subpoblaciones linfocitarias, citometría de flujo y espectrofotometría atómica), calendario de aplicación, límites de la versión líquida (frasco ampolla) y ventajas de la versión liofilizada, con puntos de compensación incluidos. Este protocolo requiere perfiles moleculares de citocinas, estandarizados bajo normas GMP que tenemos como kits “listo para usar” (“Terkit” para formula de citoauinas; “Bitex” como compilado de pulsación) facilitando así la implementación en un mayor número de laboratorios, con menor costo final de tratamiento y mayor cobertura a los pacientes. En efecto, hoy se conocen protocolos biotecnológicos que permiten desarrollar aplicaciones a partir de sangre donante y en ausencia de biopsia de tumor del paciente (a partir de diagnóstico histopatológico confirmado o imagenológico presunto).

La mayor efectividad y rol complementario de la inmunoterapia de células dendríticas, se alcanza con su uso en un momento lo más cercano al diagnóstico del cáncer y en el contexto de la TERAPIA COMBINADA, es decir, en forma simultánea, previa o posterior a las terapias convencionales (cirugía, quimio y radioterapia), bajo un algoritmo de programación con señales de estimulación óptimas, pulsación enriquecida, uso de exosomas y “sobrenadante”, opciones de protocolo intensivo, validación celular de refuerzos, controles apoyados por citometría de flujo y logística especializada. En efecto, la Terapia combinada, ha permitido observar pacientes con hasta un 40% mas de respuesta ante esquemas de quimioterapia y hasta un 50% menos de reacciones adversas propias de la quimioterapia (anemia, neutropenia, fatiga, náuseas, vómitos, deterioro de la función hepática, etc). Del mismo modo, también se ha descrito, la sinergia en el efecto abscopal de estimulación inmunológica observado en radioterapia. La seguridad en la aplicación de inmunoterapia adoptiva de células dendríticas, asi como el avance de los protocolos biotecnológicos actuales, de permite su recomendación para todo tipo de cáncer- tumor sólido, en cualquier fase de progresión (con la obvia ponderación de expectativas). Incluso más, el programa de inmunoterapia posee una variante aplicable a pacientes con leucemia, donde el pulsado de PBMNC ha sido resuelto vía cell sorting.

Todo lo anteriormente expuesto, ha permitido incorporarse en una dinámica de aplicaciones colaborativas en red internacional, resolviendo el acceso a esta biotecnología, a centro y profesionales que cuentas con pacientes oncológicos, pero aún están lejos de resolver la plataforma de laboratorios, equipo profesional, base de proveedores, expertise y know how que la efectiva aplicación de esta variante de inmunoterapia requiere. Finalmente, la inmunoterapia desarrollada en el programa de inmunoterapia al producir estimulación inmunológica que incluye memoria linfocitaria, lo cual la posiciona como una de las pocas, sino la única, alternativa de tratamiento oncológico, que continúan con mecanismos de acción antitumoral, tiempo después de recibida la última aplicación.